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不知道自己已经成了赵高的最后一块绊脚石，后来果然遭到报应，死得比谁都惨。
赵高杀李斯
有了李斯的主意，胡亥把秦始皇的暴虐发扬光大了。他继续大量征发全国的农夫修造阿房宫和骊山墓地，调发五万士卒来京城咸阳守卫，同时让各地向咸阳供给粮草，而且禁止运粮草的人在路上吃咸阳周围三百里以内的粮食，必须自己带粮食。除了常年的无偿劳役外，农民的赋税负担也日益加重，最终导致了陈胜吴广起义的爆发。
陈胜及吴广均为颖川郡（今河南）人，二世元年（前209）七月，两人奉命押解一群工役500人，将粮食送到渔阳（今北京）的长城工地上去。但当他们到达蕲州（今安徽宿县）大泽乡时，遇上了倾盆大雨，道路全为洪水淹没，车人皆动弹不得，被困了好几天。如果他们无法依限期到达目的地，以秦国刑法可能被判处死刑。两人杀掉监军，领着这500人造反，假冒扶苏及项燕之名，向全国各地发出檄文。不久，便有武臣自立为赵王、魏咎自立为魏王、田儋自立为齐王，一时间群雄并起。胡亥即位一年不到，起义军已遍布全国各地了。
天下大乱的责任，大半还是该秦始皇负，胡亥刚上台，顶多算推波助澜而已。但惯耍诡计的赵高，看不到天下大势，不知道覆巢之下，焉有完卵，却把这看作是一个除掉李斯的好机会。他一边对胡亥封锁消息，一边对李斯说，关东群盗蜂起，可皇上根本不把这事放在心上，劝谏他也不听，还是丞相的话有分量，你去劝劝看。
李斯不知是计，答应下来。赵高故意在胡亥拥姬挽妾燕乐正浓时派人通知李斯，李斯赶紧去求见，结果引起了胡亥的反感。一连几次都是这样，惹得胡亥大怒，觉得你李斯故意趁我忙的时候来，找我的不痛快。赵高乘机进谗言，说李斯没有从胡亥即位中捞到好处，心生怨恨，并诬陷李斯的长子李由是三川郡守，造反的陈胜是李斯邻县的人，陈胜的军队经过三川时，李由故意不出击。两人有文书往来，有可能要谋反。胡亥就让赵高调查此事。
李斯听到风声，才知中计，便上书揭发赵高专权擅势、贪欲无穷，有篡位自立的野心。赵高知道胡亥听不进去，便没有扣押这封上书。胡亥果然不信，李斯再次上书，坚决要求惩治赵高。胡亥担心李斯会利用自己手中的职权先斩赵高而后奏，便告诉赵高要小心。赵高趁机大进谗言，说李斯想先除掉自己，再像田齐篡夺齐国的政权一样篡夺胡亥的天下。胡亥相信了赵高，命他把李斯拘捕起来，投入狱中，随即又把李斯的宗族、门客以及凡与李斯有交往的人统统收捕归案。
赵高重刑逼供，逼李斯招认与儿子李由谋反之事。李斯难受酷刑，屈打成招。但他还不死心，又上书胡亥自陈，赵高接到上书后扯得粉碎，说：“囚犯怎么能上书呢？”李斯的上书，反倒提醒了赵高，倘若胡亥真的派人来审问李斯，他肯定会翻供的。赵高就让自己的门客十多人假扮成御史、侍中的样子，轮番去审讯李斯。李斯不知其中有诈，就以实情相告，结果每次都遭到残酷的拷打。后来，胡亥派人来核实李斯的供词，李斯以为又如前几次一样，始终没敢改口，承认了谋反的罪名。赵高把这份供词上奏给胡亥，胡亥看后非常高兴地说：“如果没有赵高，我几乎被李斯所卖。”这样一来，李斯被定成死罪，夷灭三族。
李斯受的是当时最为残忍的一种处死方式，叫做“具五刑”，程序是先在脸上刺字，然后割鼻子，再砍掉左右脚，又被拦腰斩断，最后被剁成肉酱。临刑前，李斯凄楚地对他的二儿子说：“我们再也不能像以前当老百姓的时候那样，牵着黄狗出上蔡东门外去追逐狡兔了！”
李斯死后，赵高又让胡亥搞了大规模的集体殉葬，宫中凡是没有生育的宫女1万多人，和为秦始皇设计、修筑陵墓的数千名能工巧匠，都被下令为始皇殉葬。
指鹿为马
除掉了李斯，赵高被胡亥任命为中丞相，独揽朝纲。但他还想试探群臣是不是真心归属自己，命人把一头鹿牵入宫中，献给胡亥说：“我把这匹好马献给陛下。”胡亥一看，分明是一头鹿，哪里是什么马，便说赵高弄错了。赵高仍坚持说是马。胡亥不信，就问左右的人。左右的人都不敢作声，也有几个人据实说是鹿，但更多的人都奉承赵高，说是马。胡亥闻言，大吃一惊，以为自己精神惑乱，竟分辨不出鹿和马，于是就召来太卜，让他为自己占一封。太卜已经赵高授意，便说胡亥在春秋季节祭祀天地尊奉宗庙鬼神时未能严格遵守斋戒禁忌，所以神灵惑乱，让他今天鹿马不分，现在他必须严格认真地去行斋戒之礼。胡亥听信了这套鬼话，便躲进上林苑中，后来更是跑到咸阳东南离城八里远的望夷宫避灾去了。胡亥一走，赵高就把那些据实说鹿的人统统杀掉。从此宫中内外，都畏惧赵高，无人再敢说半个“不”字。
当时各地的起义军越来越壮大，但二世胡亥根本不相信，只喜欢听天下太平的好话。有一次群臣讨论是不是发兵平定起义，胡亥竟然不同意有“反叛”的事，发兵当然也就没什么必要了。赵高在宫廷里玩弄权术炉火纯青，对待起义军却束手无策，竟然采取掩耳盗铃的鸵鸟政策，对胡亥说：“他们说的天下反叛根本就不对，先皇早已经拆毁了城墙，熔铸了天下兵器，有您明主坐堂，有严明法令行于天下，国家安定，人民富足，谁还会造反呢？现在陈胜这些人只不过是几个盗贼而已，地方官正在积极追捕，请陛下尽管放心就是了。” 胡亥听了，满心欢喜，又问其他人，有的说陈胜是“盗贼”，有的则说是“造反”。说“盗贼”的没有事，说“造反”的就治罪，因为说“造反”等于说天下大乱。治罪的罪名是“非所宜言”罪，就是说了不应该说的话，这样一来，胡亥连一句真话也听不到了。
赵高逼反章邯
由于胡亥的闭目塞听，赵高的鸵鸟政策，各地的起义愈演愈烈，像野火一样四处蔓延。一直到陈胜的大将周文势如破竹般打到距咸阳只30公里的戏（陕西临潼新丰镇），胡亥才大梦初醒，征调正规军已来不及，就下令赦免正在骊山做苦工的数十万奴工跟囚徒，命少府章邯率领迎战。交锋的结果，周文败退，章邯出函谷关向东追击。
章邯一连串扫荡了几处草莽王国，最后围攻新建立的赵王国的重镇钜鹿（河北平乡）。赵王赵歇向其他同时新建立的一些草莽王国求救，项羽率领的楚兵团抵达，破釜沉舟，大败秦军。章邯派他的长史司马欣到咸阳请求增援，成事不足的赵高这时败事有余，他深恐章邯坐大，威胁自己，就把民变日炽的责任推到章邯身上，说章邯纵敌玩寇，现在应该戴罪立功，还想什么救兵。司马欣一连三天都见不到赵高，正在惊疑时，得到这个消息，他急急逃回，不敢走来时的道路，另走其他小径，赵高果然派人追捕，没有捉到。章邯进退失据，别无选择，只有向项羽投降，项羽就统率联军西进。
比项羽先出发的刘邦，速度更快，他早已到达武关。十万火急的告警文书雪片一样飞到咸阳，胡亥急忙召见赵高，可是赵高正卧病在床。屡次召见，赵高屡次都卧病在床。大势已去之时，胡亥开始埋怨赵高了，屡次派使者责备他。赵高见胡亥已有不信任自己的迹象，就对胡亥下手了。
赵高杀胡亥
赵高的弟弟赵成身为郎中令，负责宫廷保卫工作，赵高便让他作内应，假称有盗贼到来，派阎乐发兵捕捉。然后，由阎乐率领一部分士兵化装成起义军，把阎乐的母亲抓来，偷偷安置到赵高家中，以造成一种似乎起义军真的打进城来的假相。随即由阎乐率领一千多士兵直抵望夷宫。
阎乐率领士兵杀进望夷宫，胡亥的卫兵都四散奔逃，胡亥身边只剩下一名宦官不肯离去，胡亥此时才明白赵高是个什么样的人。他问那名宦官：“你既然知道赵高是什么样的人，为什么不早点告诉我？”宦官说：“我就是因为不说才能活到今天，如果我说了，早就被你杀死了。”
胡亥哀求阎乐：“您能允许我见见中丞相吗？”阎乐说：“不行！”胡亥又说：“皇帝我不做了，让你们中丞相去做，你能留我一条性命吗？我只求做一个郡王。”阎乐说：“不行！”胡亥又说：“那让我做一个万户侯吧。”阎乐说：“不行！”胡亥说：“我愿意同妻子做普通百姓，纳税服役，总可以吧？”阎乐说：“不行！”�